Биоэквивалентность: адаптивный дизайн

Определения:

Adaptive design is a trial design that allows modifications to some aspects of the trial after its initiation without undermining the validity and integrity of the trial. Adaptive design makes it possible to discover and rectify inappropriate assumptions in trial designs, lower development costs and reduce the time to market.

Mark Chang. Adaptive Design for Clinical Trials.

Adaptive design is defined as a multistage study design that uses accumulating data to decide how to modify aspects of the study without undermining the validity and integrity of the trial. To maintain study validity means providing correct statistical inference (such as adjusted P values, unbiased estimates and adjusted confidence intervals, etc.), ensuring consistency between different stages of the study, and minimizing operational bias.

Vladimir Dragalin. Adaptive Designs: Terminology and Classification. (DOI:10.1177/216847900604000408)

В регуляторной системе РФ на данный момент (2018г) отсутствует четкое определение адаптивного дизайна исследования биоэквивалентности. Эта проблема не уникальна, другие крупные регуляции также столкнулись с необходимостью определения адаптивного дизайна и формулированием подходов. Процесс определения, принятия и формирования подходов не проходил одномоментно и его нельзя назвать завершенным до сих пор.

Так, к примеру, на сайте FDA в разделе Clinical Guidances можно найти единственный документ относящийся к данной теме:  Draft Guidance for Industry: Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics CDER/CBER, February 2010  (при этом даже слово bioequivalence в нем отсутствует)1. Этот же недостаток присутствует в документе EMA – Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design – 2007. Эти руководства описывают общие подходы к проведению клинических исследований с адаптивным дизайном и не отражают специфику исследований биоэквивалентности. Регуляторная практика во многом строится на запросах, отдельных разъяснениях, прецедентах и далее применяется как “общее правило” (к примеру EMA Q&A). В России ситуация аналогична, несмотря на то, что некоторые попытки формализации предпринимаются. Так в статье “Принципы статистической оценки исследований биоэквивалентности в рамках актуальных регуляторных требований и нормативно-правовых актов” (DOI:10.30895/1991-2919-2018-8-2-92-98) коллектив авторов ФГБУ НЦЭСМП МЗ описывает клиническое исследование биоэквивалентности с адаптивным дизайном и обобщенные подходы, но не даёт четкого определения и применимых статистических процедут.  В ходе научно практической конференции РегЛек – ЕАЭС 2017 проходило обсуждение клинических исследований биоэквивалентности, однако в докладе “Подходы к исследованиям биоэквивалентности лекарственных средств с немедленным высвобождением” не упоминалось определение адаптивного дизайна. Таким образом, известные походы регуляторных органов РФ не перекрывают по детализации руководства EMA и FDA.

История процесса рассмотрения адаптивного дизайна в области биоэквивалентности достаточно подробна описана в работе Two-stage designs in bioequivalence trials (Helmut Schütz, DOI 10.1007/s00228-015-1806-2), а новые работы по данной проблематике продолжают выходить и в текущее время (2018г) (К примеру: Maurer W, Jones B, Chen Y.Controlling the type I error rate in two-stage sequential adaptive designs when testing for average bioequivalence. doi: 10.1002/sim.7614).

И в связи с тем, что окончательного определения адаптивного дизайна биоэквивалентности не выработано, то можно дать следующее определение:

Адаптивный дизайн исследования биоэквивалентности – это дизайн, применяемый в случае невозможности определения оптимального объема выборки (недостаточность данных, высокая вариация), предусматривающий проведение исследования в два этапа с промежуточным расчетом параметров биоэквивалентности и рекалькуляцией объёма выборки для последующего этапа. При проведении исследования по адаптивному дизайну необходимо применение алгоритмов (плана проведения исследования) компенсирующих инфляцию ошибки первого рода и статистических методов учитывающих изменение структуры факторов.

Это описание несколько уточняет определение, что использует Владимир Драгалин для адаптивного дизайна клинического исследования, так как на данный момент единственная модификация которая возможна – изменение объема выборки.  Другие модификации не допустимы и прочие аспекты исследования всё также должны быть изначально описаны протоколом.

Второй важный аспект, который необходимо учесть, это то, что основной мотивацией для планирования исследования по адаптивному дизайну является недостаточность данных по вариации исследуемого препарата (или мотивированные сомнения в возможности достоверной оценки этих данных).

Высокая вариация препарата обычно не является основанием для применения адаптивного дизайна в связи с тем, что для такого рода препаратов рекомендованы исследования с репликативным (многоповторным) дизайном и, как правило, они обеспечивают адекватную мощность при меньшем числе субъектов исследования. Однако, многоповторные исследования сопряжены с несколькими приемами препарата, что не всегда возможно. В таких случаях последние работы говорят о применимости адаптивного дизайна для высоковариабельных препаратов.

Одной из опорных работ, которая приводится как обоснование для большого количества исследований биоэквивалентности с адаптивным дизайном является:

“Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs” – Diane Potvin, Charles E. DiLiberti, Walter W. Hauck, Alan F. Parr, Donald J. Schuirmann, Robert A. Smith – Pharmaceutical statistics – 2007 (DOI: 10.1002/pst.294)

И далее:

“Additional results for ‘Sequential design approaches for bioequivalence studies with crossover designs’”- Timothy H Montague, Diane Potvin, Charles E. DiLiberti, Walter W. Hauck, Alan F. Parr, Donald J. Schuirmann – Pharmaceutical statistics – 2011 (DOI: 10.1002/pst.483)

“Controlling type I errors for two-stage bioequivalence study designs” Fuglsang A – Clin Res Regul Aff – 2011 (DOI: 10.3109/10601333.2011.631547)

“Sequential Bioequivalence Approaches for Parallel Designs” – Fuglsang A – The AAPS J – 2014 (DOI: 10.1208/s12248-014-9571-1)

“Futility rules in bioequivalence trials with sequential designs” – Fuglsang A – AAPS J – 2014 (DOI: 10.1208/s12248-013-9540-0)

“A sequential bioequivalence design with a potential ethical advantage” – Fuglsang A – AAPS – 2014 – (DOI: 10.1208/s12248-014-9622-7)

“Optimal adaptive sequential designs for crossover bioequivalence studies” – Jialin Xu, Charles Audet, Charles E. DiLiberti, Walter W. Hauck, Timothy H Montague, Alan F. Parr, Diane Potvin, Donald J. Schuirmann – Pharmaceutical statistics – 2015 (DOI: 10.1002/pst.1721)

“Two-stage designs versus European scaled average designs in bioequivalence studies for highly variable drugs: Which to choose?” – Eduard Molins, Erik Cobo, Jordi Ocaña – Statistics in Medicine – 2017 (DOI: 10.1002/sim.7452)

“A comparison of group sequential and fixed sample size designs for bioequivalence trials with highly variable drugs” – Sophie I. E. Knahl, Benjamin Lang, Frank Fleischer, Meinhard Kieser – European Journal of Clinical Pharmacology – 2018 (DOI: 10.1007/s00228-018-2415-7)

“Controlling the type I error rate in two-stage sequential adaptive designs when testing for average bioequivalence” – Willi Maurer, Byron Jones, Ying Chen – Statistics in Medicine – 2018 (DOI: 10.1002/sim.7614)

Для адекватного понимания сути адаптивнго дизайна рекомендуется изучить все представленные работы.  Попробуем кратко резюмировать основные подходы.

В опорной работе Potvin (2007) были представлены основные варианты алгоритмов: A, B, C, D. Метод A исключается из рассмотрения в связи с тем, что он не компенсировал инфляцию ошибки первого рода. В дальнейшем применялись методы B, С, D.  В работе Montague (2011) приводились результаты симуляции по результатам которой можно сделать выводы, что методы B и С не полностью компенсируют инфляцию ошибки первого рода при GMR = 0.9. Соответственно возникет вопрос о применимости данных исследовний проведенных по алгоримам B и С в том случае если GMR был менее 0.95.

Схема адаптивного дизайна представлена на рисунке (Метод D):

Недостаток методов B и С описывается в работах Fuglsang (2014) в которых предлагаются методы E и F,  существенно отличающиеся от указанных выше. Так схема с промежуточным заключением о биоэквивалентности меняется на схему, которая исключает промежуточное решение. В дополнение вводится правило бесполезности/бесперспективности/безблагодатности – “futility rule”.  Этот метод не нашел широкого распространения. Тем не менее, идеи правила безблагодатности нашли свое применение в работе  Jialin Xu (2015) – Optimal adaptive sequential designs for crossover bioequivalence studies. Автором предлагаются правила E и F, которые сохраняют возможность признания биоэквивалентности на первом этапе, также вводится правило безблагодатности и описывается механизм определения числа субъектов для второго этапа. Правило безблагодатности основано на промежуточной оценке GMR. В случае если оценка GMR находится в определенных пределах – осуществляется переход на следующий этап, если значение не удовлетворяет, то продолжение исследования считается бесполезным. Эти методы хорошо показывают возможность работы с точечной оценкой GMR, как с дополнительным параметром при оценке биоэквивалентности.

Существуют и другие адаптации правил B и C. К примеру в работе Maurer (2018) – Controlling the type I error rate in two-stage sequential adaptive designs when testing for average bioequivalence.

Вероятно, обилие различных подходов, которые доказали свою приемлемость делают нежелательным какое-либо чёткое регулирование и одновременно требуют высокой квалификации экспертов регуляторных органов для надлежащей оценки предлагаемых алгоритмом и их доказательной базы.

Статистический анализ исследований, поводящихся по адаптивному дизайну должен учитывать изменение структуры факторов. Необходимо понимать, что, к примеру, одни и теже уровни фактора “период” могут оличаться на разных этапах. Так же и группы субъектов (последовательности) различны на разных этапах. Из этого вариационнная модель преобразуется к следующей:

Этап+последовательность+последовательность*этап+ субъект(последовательность*этап)+период(этап)+препарат

Дополнительно можно ознакомиться с EMA – Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP) – EMA/618604/2008 Rev. 13 стр 32.

Ссылка: Questions & Answers: positions on specific questions addressed to the Pharmacokinetics Working Party (PKWP) 

Резюмируя, адаптивный дизайн исследования может быть применим:

  • Для перекрестных исследований 2Х2
  • Для исследований по параллельному дизайну
  • Рекомендован в случае недостаточности данных о вариации
  • Рекомендован для высоковариабельных препаратов в случае если проведение репликативного исследования нежелательно

Что необходимо учитывать:

  • В некоторых случаех алгоритмы B и C приводят к инфляции ошибки первого рода
  • Алгоритм D требует больше субъектов для достижения оптимальной мощности
  • Необходимо рассматривать возможность применения адаптированных алгоритмов B и С (E и F по Jialin Xu или другие)
  • Изменение факторной структуры

 

  1. US FDA в сентябре 2018г. обновило руководство по адаптивному дизайну (но слово bioequivalence в нем также не фигурирует).

 

 

Добавить комментарий