Протокол клинического исследования биоэквивалентности: шаблон (в разработке)

*NB Материал в разработке. Т.к. объем темы большой, то дополнения будут выходить отдельными разделами.

Протокол исследования является опорным документом клинического исследования. И поэтому качество разработки существенным образом влияет на проведение исследования. Многих проблем исследования можно не допустить, разработав протокол исследования с учетом возможных рисков. Качество разработки в свою очередь зависит от многих факторов, так итоговый продукт должен соответствовать применимым регуляторным требованиям и нормам этики, а также требованиям к полноте: протокол должен содержать всю необходимую информацию для проведения исследования; правильности: информация должна быть верной; согласованности: разделы протокола должны соответствовать друг другу. Разработчик должен выполнять разработку в соответствии с процессом, обеспечивающим качество финального продукта в соответствии с этими основными требованиями. Так как протокол клинического исследования – документ большого размера, в создании которого, как правило, принимают участие несколько специалистов, то важно стандартизировать этот процесс в тех областях, где это возможно. Это не только минимизирует технические ошибки документа, но и позволяет выполнить более результативные проверки качества.

Важным методом стандартизации можно считать создание шаблонов, на основе которых могут разрабатываться документы. В задачи шаблона не входит детальное описание дизайна с учетом всех возможных вариантов, но некоторые типы исследований поддаются стандартизации в значительном объеме. Протокол перекрестного исследования биоэквивалентности относится к такому типу документов. Далее представлена струтура протокола клинического исследования биоэквивалентности с возможным содержанием.

  1. Общая информация (синопсис)
  2. Обоснование исследования
  3. Цели и задачи исследования
  4. Дизайн исследования
  5. Отбор и исключение добровольцев
  6. Лечение
  7. Оценка эффективности
  8. Оценка безопасности
  9. Статистика
  10. Прямой доступ к первичным данным
  11. Контроль качества и обеспечение качества
  12. Этические аспекты исследования
  13. Работа с данными и ведение записей
  14. Финансирование и страхование
  15. Публикации
  16. Приложения

Разделы могут наполняться не последовательно.

ClinicalTrialUtilities: обзор

ClinicalTrialUtilities – пакет для программной среды вычислений Julia. Цель разработки пакета – создание и объединение в одном пакете инструментов для планирования клинического исследования, а также для выполнения анализа результатов клинических исследований. В цели разработки пакета не входит создание полного статистического пакета для выполнения всех возможных статистических процедур, тем не менее в пакет включены функции, который на момент разработки либо не представлены в популярных пакетах (StatsBase, Statistics, HypothesisTests, GLM, MixedModelsи др.), либо направлены на повышение удобства использования статистического инструментария.

Ссылка: ClinicalTrialUtilities

Валидация пакета (проверка соответствия результатов вычислений референтным значениям) выполняется при каждом релизе. Пользовательская валидация может быть выполнена в любое время на ПК пользователя. Процедуры валидации включают выполнение более 200 тестов. Для каждой функции представленной в пакете выполняется проверка соответствия  полученных значений результатам вычислений выполненных с помощью пакетов для среды вычислений R, валидированного ПО или результатам, представленным в литературе (источники для используемых методов). См. Валидация.

Установка пакета:

1
using Pkg; Pkg.add("ClinicalTrialUtilities");

Проведение тестов (валидации):

1
Pkg.test("ClinicalTrialUtilities");

Использование:

1
using ClinicalTrialUtilities;

Читать далее →

Подборка полезной литературы – часть 2

An Introduction to Categorical Data Analysis

Categorical Data Analysis

Clinical Trials, Second Edition: Study Design, Endpoints and Biomarkers, Drug Safety, and FDA and ICH Guidelines

Randomization in clinical trials : theory and practice

Introduction to Statistical Methods for Clinical Trials

Introduction to Randomized Controlled Clinical Trials, Second Edition (Texts in Statistical Science Series)

Statistical Advances in the Biomedical Sciences: Clinical Trials, Epidemiology, Survival Analysis, and Bioinformatics (Wiley Series in Probability and Statistics)

Clinical Trials: A Practical Guide to Design, Analysis, and Reporting

Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: An Integrated Textbook and Computer Simulations

Basic Pharmacokinetics

Basic Pharmacokinetic Concepts and Some Clinical Applications

Using R and RStudio for Data Management, Statistical Analysis and Graphics

A Data Scientist’s Guide to Acquiring, Cleaning, and Managing Data in R

DAMA-DMBOK (2nd Edition): Data Management Body of Knowledge

 

Оценка данных вариации литературных источников для определения объема выборки клинических исследований биоэквивалентности

Определение объема выборки – важный шаг планирования клинического исследования биоэквивалентности. Так как вариация исследуемого параметра является определяющим показателем для прогнозирования необходимого объема выборки, необходимо предусмотреть при планировании использование такой оценки, которая учитывает весь  возможный (или как можно больший) объем данных о вариации.

Читать далее →

Небольшая подборка полезной литературы

Data And Safety Monitoring Committees In Clinical Trials

Epidemiology and Biostatistics An Introduction to Clinical Research

Statistical Methods for Survival Trial Design: With Applications to Cancer Clinical Trials Using R

Clinical trial data analysis with R and SAS

Clinical Trials Design in Operative and Non Operative Invasive Procedures

Analyzing Longitudinal Clinical Trial Data: A Practical Guide

Bioequivalence and Statistics in Clinical Pharmacology, Second Edition

Design and Analysis of Bioavailability and Bioequivalence Studies

Biomaterials in Clinical Practice : Advances in Clinical Research and Medical Devices

Fundamental Statistical Inference A Computational Approach

Statistics and Simulation

Medical biostatistics

Biostatistics

Biosimilars of Monoclonal Antibodies: A Practical Guide to Manufacturing, Preclinical, and Clinical Development

Biosimilar Clinical Development: Scientific Considerations and New Methodologies

Расчет доверительных интервалов для 2X2 биоэквивалентности: Julia concept code

Julia – развивающийся язык, но содержит достаточное количество инструментов что бы выполнять базовые статистические вычисления.
Основные пакеты, которые представляют для нас интерес: DataFrames, GLM и CSV (разумеется MixedModel тоже интересен, но не для 2×2 биоэквивалентности). Простой концепт ниже позволяет получить оценку 90% доверительного интервала для исследования биоэквивалентности.
Читать далее →

Julia – язык программирования

Julia — высокоуровневый высокопроизводительный свободный язык программирования с динамической типизацией, созданный коллективом авторов: Стефан Карпински,
Джефф Безансон, Вирал Шах. 21 января 2019 был выпущен релиз 1.1.0, а предыдущая версия 1.0.3 – релиз с длительным периодом поддержки. В чем основное отличие от других средств разработки? Разумеется Julia содержит в комплекте поставки набор библиотек для выполнения операций вычислений с плавающей точкой, линейной алгебры, генерации псевдо-случайных чисел (в том числе с помощью алгоритма PCG32). Но в отличие от интерпретируемого R Julia использует JIT-компиляцию, что существенно увеличивает быстродействие, что может быть полезно как для больших вычислений, так и для выполнения симуляций. Также существует возможность реализации многопоточности и использование вычислений с помощью CUDA. Также приятно, что библиотеки Си и Фортаран могут подключаться напрямую.
Удобство разработки обеспечивается средой Juno (расширение Atom), которая позволяет быстро и удобно получать и организовывать доступ к написанным программам, выводить графики, анализировать состояние сессии, что полезно для отладки. Читать далее →

Код IBM SPSS/SAS/R Project для расчета доверительных интервалов для исследования биоэквивалентности проведенному по адаптивному (adaptive/sequential) дизайну

Код для определения доверительных интервалов исследования биоэквивалентности для T-R контраста. С учетом структуры данных использована модель (ALL FIXED):
Y = Subject(Sequence*Stage) + Period(Stage) + Formulation + Sequence + Sequence(Stage) + Stage
Фактор: Formulation(Stage) – не включен.
Альфа = 0.05 (должна быть переопределена в зависимости от использованного алгоритма).

SPSS GLM:

1
2
3
4
5
6
7
8
9
GLM
LnVar BY Period Sequence Formulation Subject Stage
/CONTRAST(Formulation)=Simple(1)
/METHOD=SSTYPE(3)
/INTERCEPT=INCLUDE
/CRITERIA=ALPHA(.1)
/PRINT ETASQ  PARAMETER
/EMMEANS=TABLES(Formulation) COMPARE ADJ(LSD)
/DESIGN= Subject(Sequence*Stage) Period(Stage) Formulation Sequence Sequence(Stage) Stage.

Читать далее →

R project код для расчета доверительных интервалов исследований биоэквивалентности (non-replicated)

Для расчета 90% доверительного интервала для разницы T/R в исследовании биоэквивалентности рекомендуется применение GLM (общая линейная модель):

The Estimate statement in SAS PROC GLM, or equivalent statement in other software, should be used to obtain estimates for the adjusted differences between treatment means and the standard error associated with these differences.

Необходимо учесть, что эта рекомендация справедлива только для нерепликативного дизайна. Читать далее →

Степени свободы в SAS, SPSS, PhoenixWinNonlin для репликативного дизайна биоэквивалентности – сравнение

Ранее уже писал, что есть некоторое несоответствие SPSS и SAS по расчетам степеней свободы. Не могу точно сказать – какие причины приводят к различиям, но они есть. Для иллюстрации можно рассмотреть доступный датасет, который входит в состав Phoenix WinNonlin RAEBE Template – Example Data EMA 618604 2008 Rev 7.xls

Выполним код SAS для этого датасета:

Читать далее →