PharmCAT.NET

12.1 Общие положения

Проведение данного исследования будет осуществляться в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА) (в последней редакции, одобренной на 64-ой Генеральной Ассамблее ВМА, г. Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.), трехстороннего соглашения по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP, 1996) и действующего законодательства РФ (см. раздел 2.5).
Исследователи и сотрудники Исследовательского центра, привлеченные к участию в клиническом исследовании, до начала исследования предоставляют Спонсору и уполномоченным государственным органам подписанные и датированные автобиографии, содержащие описание своей научной деятельности и опыта участия в клинических исследованиях, прилагаемые к перечню документов для получения разрешения на проведение клинического исследования.
Перед началом исследования Исследователь также должен поставить Спонсора в известность о возможной финансовой заинтересованности в исследуемом препарате или в деятельности Спонсора. Исследователь должен сообщать обо всех изменениях относительно этого вопроса, произошедших в течение исследования и на протяжении одного года после завершения исследования.
До начала исследования настоящий Протокол и сопроводительные документы будут предоставлены в МЗ РФ для прохождения экспертизы с целью получения разрешения на проведение клинического исследования, в том числе экспертизы в Совете по этике.
Процедуры рассмотрения и одобрения исследования должны соответствовать требованиям законодательства РФ. Согласно им, Исследователь отвечает за предоставление и обоснование Протокола Совета по этике МЗ РФ и информирует его обо всех возможных поправках или других изменениях, требующих повторного рассмотрения протокола.
Исходя из требований законодательства РФ, Исследователь сообщает Совету по этике МЗ РФ о завершении исследования по протоколу или его досрочном прекращении.
Кроме того, до начала исследования будет получено разрешение на проведение исследования от Совета по Этике МЗ РФ и ЭСО/НЭК Исследовательского центра. Последний будет также контролировать ход исследования и получит Итоговый отчет.
Реестры Индивидуальных Идентификационных кодов добровольцев, в соответствии с законодательством РФ (Постановление Правительства РФ от 13.09.2010 №714 с изменениями, внесенными Постановлением Правительства РФ №393 от 18.05.2011 г.), будут предоставляться в страховую компанию, с которой у Спонсора исследования заключен Договор обязательного страхования жизни, здоровья пациента, участвующего в клинических исследованиях лекарственного препарата.
Обработка данных, собранных в ходе исследования, будет осуществляться Спонсором исследования, Исследователями и Страховщиком с соблюдением принципов конфиденциальности информации о субъектах исследования. Добровольцы должны быть поставлены в известность о целях планируемой компьютерной обработки данных и об условиях публикации этих данных (например, для представления на медицинских конференциях).

12.2 Процедура получения информированного согласия

Перед включением в исследование добровольцу предоставляется письменная информация и устное разъяснение о целях, задачах и методах проведения исследования, а также об ожидаемой пользе и возможном риске, связанных с участием в исследовании. Кроме того, добровольцы должны быть поставлены в известность о добровольном характере участия в исследовании и о том, что они имеют право отказаться от участия в исследовании в любой момент, и что этот отказ не повлияет на качество предоставляемой им медицинской помощи.
Перед включением в исследование добровольцу будет предоставлена устная информация и письменные материалы о:

• о том, что клиническое исследование носит экспериментальный характер, его участие в клиническом исследовании является добровольным и он может отказаться от участия в клиническом исследовании в любой момент;
• о цели клинического исследования, его продолжительности и приблизительном количестве участников;
• о вариантах приема препарата в процессе клинического исследования и вероятности случайного распределения в одну из групп приема препарата;
• о процедурах клинического исследования, включая все инвазивные процедуры;
• об обязанностях участника клинического исследования;
• об ожидаемых риске и (или) пользе для участника клинического исследования, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка;
• об иных, помимо предусмотренных протоколом, процедурах или методах лечения, которые могут быть доступны участнику клинического исследования, а также их потенциальных выгоде, пользе, риске;
• о компенсации и (или) лечении, доступных участнику клинического исследования в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в клиническом исследовании;
• о планируемых выплатах участнику клинического исследования за его участие в клиническом исследовании, если таковые предусмотрены;
• о планируемых расходах участника клинического исследования, если таковые ожидаются, связанные с его участием в клиническом исследовании;
• о том, что участник клинического исследования или его законный представитель, подписывая информационный листок добровольца, дает разрешение на доступ лицу, назначенному для проведения мониторинга, аудиторов, независимых этических комитетов, уполномоченных органов к медицинским записям участника клинического исследования;
• о том, что записи, идентифицирующие участника клинического исследования, будут сохранены в тайне, раскрытие их допускается в соответствии с законодательством Российской Федерации, и при публикации результатов клинического исследования конфиденциальность данных участника клинического исследования будет сохранена;
• о том, что участник клинического исследования или его законный представитель будет незамедлительно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на его желание продолжать участие в клиническом исследовании;
• о лицах, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации о клиническом исследовании, и правах участников клинического исследования;
• о возможных обстоятельствах и (или) причинах, по которым участие добровольца в клиническом исследовании может быть прекращено.

Согласие добровольца должно быть получено до проведения каких-либо процедур исследования.
Обработка данных, собранных в ходе исследования, осуществляется с соблюдением конфиденциальности сведений добровольцев. Добровольцы должны быть поставлены в известность о целях планируемой обработки данных и об условиях публикации этих данных (например, для представления на медицинских конференциях, в журнальных статьях и других открытых источниках). Данные будут представлены только в агрегированном виде, не позволяющем провести его идентификацию.
Перед включением в исследование доброволец должен получить подписанный, c указанием даты, экземпляр письменной формы информированного согласия и другие предоставляемые субъектам письменные материалы.
Два экземпляра письменной формы информированного согласия заполняются, подписываются и собственноручно датируются субъектом и Исследователем. Один экземпляр подписанной письменной формы информированного согласия Исследователь должен хранить в Файле исследователя, второй экземпляр выдать субъекту исследования.

12.3 Конфиденциальность и идентификация добровольцев

Конфиденциальность записей, позволяющих идентифицировать субъектов исследования, будет обеспечена с соблюдением права на частную жизнь и защиту конфиденциальности в соответствии с нормативными требованиями. Записи, идентифицирующие личность субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством. Никакие данные позволяющие выполнить идентификацию личности субъекта не будут переданы Спонсору исследования. При публикации результатов исследования конфиденциальность в отношении данных субъектов будет сохранена. Любые персональные данные могут быть переданы спонсору только в случае проведения процедуры обезличивания персональных данных.

12.4 Набор добровольцев из уязвимых и особых групп

Критерии включения/невключения предусматривают участие в исследовании женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом в случае предоставления ими согласия на применение высокоэффективного метода контрацепции (двойной барьерный метод) на протяжении всего исследования.

Мониторинг исследования

Регулярные визиты специалиста по мониторингу, по поручению Спонсора, перед началом, в ходе исследования и при его завершении способствуют успешному проведению исследования и служат гарантией сбора точных данных, своевременного выявления возможных ошибок, документирования процесса клинического исследования, обеспечения защиты прав субъектов исследования, проведения исследования в соответствии с принципами Хельсинкской Декларации Всемирной Медицинской Ассоциации (ВМА) (в последней редакции, одобренной на 64-ой Генеральной Ассамблее ВМА, г. Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.), трехстороннего соглашения по Надлежащей Клинической Практике (ICH GCP, 1996) и действующего законодательства РФ (раздел 2.5).

Рутинный мониторинг исследования включает:

• Подтверждение надлежащего проведения и документирования процесса получения Информированного согласия, а также скрининга и включения субъектов в исследование.
• Верификацию данных ИРК и первичной медицинской документации субъектов исследования.
• Подтверждение выявления, документирования и своевременного репортирования сведений о НЯ в ходе исследования.
• Подтверждение соблюдения персоналом Исследовательского центра требований к выполнению процедур протокола исследования.
• Подтверждение документирования поставок, хранения, распределения и уничтожения исследуемых лекарственных препаратов и материалов исследования.
• Подтверждение компетенций персонала Исследовательского центра, а также внешней лаборатории, необходимой для проведения исследования.
• Подтверждения соответствия диагностического и лабораторного оборудования требованиям адекватного применения в ходе исследования.
• Подтверждение взаимодействий исследователя с ЭСО/НЭК по вопросам безопасности исследования и внесению согласованных со Спонсором поправок к протоколу исследования.
• Подтверждение надлежащего оформления административных документов.

Обеспечение целостности данных исследования проводится специалистами, назначенными Спонсором, осуществляющими ведение базы данных исследования, которые выявляют несоответствия, ошибочно внесенные данные, пропущенные данные в ходе перекрестной проверки всех ИРК. При возникновении вопросов к содержащимся в ИРК данным или необходимости внесения в ИРК уточнений, ответы/уточнения должны быть предоставлены Исследователем в течение 7 дней от даты получения уведомления об их наличии.

В соответствии с требованиями законодательства Спонсор (уполномоченное Спонсором лицо) или представители национальных или иностранных уполномоченных органов имеют право осуществлять проверку (аудит) материально-технического обеспечения исследования и документации по исследованию. Исследователь должен предоставить доступ к документации и всю необходимую информацию лицам, уполномоченным проводить аудит или инспекции.

Уполномоченные представители Спонсора могут присутствовать в ходе проведения процедур отбора и обработки образцов крови, приема исследуемых лекарственных препаратов с целью проверки качества выполнения процедур.

Прямой доступ к первичным данным, полученным в ходе исследования, помимо исследователей, будут иметь специалисты по мониторингу, уполномоченные Спонсором, представители ЭСО/НЭК и представители национальных или иностранных уполномоченных органов (согласно ГОСТ Р 52379-2005 “Надлежащая клиническая практика”). При этом в соответствии с требованиями законодательства, Спонсор или органы здравоохранения имеют право осуществлять проверку (аудит или инспекцию) материально-технического обеспечения исследования и документации по исследованию.

Исследователи и Исследовательские центры не должны препятствовать прямому доступу к первичной документации для проведения связанных с настоящим исследованием мониторинга, аудита, этической экспертизы, а также инспекции со стороны уполномоченных органов.

9.1  Описание статистических методов

Расчет фармакокинетических параметров исследуемых лекарственных препаратов будет проведен с помощью специализированного коммерческого или валидированного свободного программного обеспечения (Julia: ClinicalTrialUtilities, Phoenix™ WinNonlin^®, PK Solution, R project: NCA, Kinetica и т.п.). Статистические расчеты будут выполнены с помощью специализированного программного обеспечения: IBM^® SPSS^® Statistics, SAS^TM, StatSoft^® Statistica, STATA или аналогичного по функционалу, в том числе с применением валидированного кода для среды вычислений (SAS™, R Project, Julia и т.п.). Подробное описание используемого программного обеспечения и статистических методов будет указано в отчёте об исследовании.

Будет выполнен описательный анализ данных с указанием числа наблюдений (N) и расчетом параметров описательной статистики: среднего арифметического (Mean), среднего геометрического (Geom, для параметров Cmax и AUC), стандартного отклонения (SD), стандартной ошибки (SE), медианы (Med), максимального значения (Max), минимального значения (Min) и первого квартиля (Q1), третьего квартиля (Q3).

В ходе дисперсионного анализа для параметров AUC_0-t, C_max будет вычислен коэффициент внутри- и меж-индивидуальной вариации.

Распределение качественных переменных будет представлено в виде значения выборочной доли (W).

Описательная статистика для параметров безопасности, полученных на скрининге и до рандомизации добровольцев, будет рассчитана для добровольцев прошедших процедуры скрининга и далее получивших исследуемый препарат и будет сгруппирована по фактору «последовательность*измерение», где «измерение» – период или время измерения в каждом периоде. Индивидуальные значения параметров безопасности добровольцев, которые не получили исследуемый препарат, будут указаны в разделе с индивидуальными данными.

Сравнительная оценка безопасности исследуемых лекарственных препаратов будет выполнена с помощью анализа частоты НЯ (СНЯ) и будет проведена с использованием критерия Мак-Немара для парных выборок (в связи с перекрестным дизайном исследования изучаемые выборки являются связанными, что является основанием для применения критерия χ2 по методу Мак-Немара) и с помощью χ²-критерия или критерия Фишера для независимых выборок.

В соответствии с Правилами проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза (п.87) процедура статистического сравнения состоит в вычислении параметрических, двусторонних 90% доверительных интервалов для отношения геометрических средних исследуемых фармакокинетических параметров воспроизведенного (тестируемого) лекарственного препарата и референтного лекарственного препарата.

Вычисление доверительного интервала для отношения геометрических средних будет проводиться с использованием логарифмического преобразования: отношение геометрических средних равно экспоненте разности средних значений логарифмически преобразованных показателей. Основанием для логарифмического преобразования является предположение о лог-нормальном распределении AUC_0-t, C_max и объясняется необходимостью приведения фундаментального фармакокинетического выражения к аддитивной модели для возможности применения статистических методов, условием которых является нормальное распределение изучаемых параметров.

Исходя и этого, гипотеза биоэквивалентности исследуемых лекарственных препаратов будет сформулирована на основании сравнения двух односторонних доверительных интервалов, что соответствует п. 87 Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза, а также описанная Schuirmann et al (TOST – two one-sided tests).

Статистический анализ указанных параметров будет проводиться на основе мультипликативной модели учитывающей влияние факторов: препарат (formulation), период (period), последовательность (sequence), участник исследования (subject(sequence)).

Биоэквивалентность исследуемых лекарственных препаратов будет доказана, если границы оцененного доверительного интервала, округленные до двух знаков после запятой для параметров AUC_0-t и C_max будут находиться в пределах 80.00-125.00% (не включая пределы).

Если исследование будет проведено в двух и более когортах субъектов, в целях отражения многогруппового характера исследования статистическая модель будет модифицирована включением фактора «когорта». Такой анализ может быть проведен, если в каждой выделенной когорте есть хотя бы один субъект из каждой последовательности. Анализ проводится с использованием смешанной модели (процедура PROC MIXED SAS или аналог).

Анализ когорт не проводится, в случае соблюдения всех перечисленных критериев:

• субъекты набираются из единого пула добровольцев;
• не выявлено статистически значимых демографических различий;
• субъекты случайно распределены в группы;
• набор субъектов не разделялся промежуточным анализом, изменением или дополнением рандомизационного плана, изменением дизайна исследования;
• включение субъектов проводилось без существенного разрыва во времени;
• набор субъектов проводился в одном исследовательском центре;

В случае несоблюдения одного и более критериев статистическая модель дополняется фактором «cohort» и проходит следующие этапы оценки:

1. Статистической оценке подвергается факторная модель сформулированная следующим образом:

cohort + sequence+ formulation + period(cohort) + sequence* cohort + formulation*cohort + subject(sequence* cohort)

2. В случае отсутствия статистической значимости фактора formulation* cohort (при p ≥ 0.1) этот фактор исключается, и модель приводится к виду:

cohort + sequence+ formulation + period(cohort) + sequence*cohort + subject(sequence*cohort)

В случае выявления статистической значимости фактора formulation* cohort (при p < 0.1) анализ проводится на одной из групп по классической модели:

formulation + period + sequence + subject(sequence).

Описание факторов:

sequence – последовательность;

sequence*cohort – взаимодействие последовательности и когорты (кросс-фактор);

formulation – препарат;

formulation*cohort – взаимодействие препарата и когорты (кросс-фактор);

period – период исследования;

period(cohort) – период исследования в когорте;

subject(sequence) – субъект в последовательности;

subject(sequence*cohort) – субъект в кросс-факторе последовательности и когорты.

В случае если в исследовательском центре невозможно осуществить включение добровольцев в одну группу включение добровольцев будет выполняться в соответствии со следующими принципами:

• В первую когорту будет включено максимально возможное количество добровольцев.
• Если исследование может быть выполнено только в 3 и более когортах, то в первые когорты набирается максимально возможное количество добровольцев. Последние две когорты набираются равными (по возможности) по численности.
• В случае если по каким-либо причинам одна из когорт состоит из субъектов только одной последовательности, то такая когорта не будет формироваться, а добровольцы будут включены в предыдущую когорту.

При проведении клинического исследования с включением добровольцев когортами будет предусмотрено формирование рандомизационного списка с учетом данных особенностей. Так генерация рандомизационного списка будет выполнена по блочному принципу с целью обеспечения баланса последовательностей в каждой из когорт.

9.2 Планируемое количество добровольцев

В исследование планируется включение [ХХХ] добровольцев, из которых будет рандомизировано [ХХХ] человек.

9.3 Применяемый уровень значимости

Проверка статистических гипотез по результатам настоящего исследования будет проводиться при априорном уровне значимости (вероятности ошибки первого рода), равном 0.05.

9.4 Критерий прекращения исследования

Критерии прекращения исследования приведены в разделе [XXX] настоящего протокола.

Промежуточный анализ данных не предусмотрен.

9.5 Процедуры учета отсутствующих, сомнительных и не подлежащих анализу данных

В ходе мониторинговых визитов в Исследовательский центр специалисты по мониторингу, уполномоченные Спонсором, проведут анализ ИРК добровольцев на предмет отсутствия в них необходимых данных. В случае отсутствия данных в ИРК и наличия соответствующей информации в первичной документации, будут сформулированы вопросы к Исследователю и предписания по устранению несоответствий. Ответ Исследователя должен последовать не позже чем через 7 дней после передачи Исследователю запроса об устранении несоответствий.

Данные содержащиеся в ИРК будут перенесены в базу данных (БД) клинического исследования.

Специалист по статистике, уполномоченный Спонсором, при проверке базы данных проведет анализ на предмет наличия сомнительных, пропущенных и не подлежащих анализу данных, по результатам которого будут также сформулированы вопросы к Исследователю.

Исследователь, по возможности, устранит выявленные ошибки в ИРК и проинформирует об этом уполномоченных представителей Спонсора. Если выявленные ошибки в данных будет невозможно устранить после завершения участия добровольцев в исследовании, в ходе статистического анализа данных будет проводиться анализ чувствительности результирующих параметров к наличию сомнительных данных. Информация о пропущенных, сомнительных и не подлежащих анализу данных будет представлена в Отчете о клиническом исследовании. При проведении статистического анализа не будут использоваться никакие методы замещения пропущенных данных.

Принятие решения об исключении данных добровольца из статистического анализа будет выполнять до проведения биоаналитических процедур. Исключение добровольцев допускается только в соответствии с критериями исключения.

Исключение данных добровольцев из статистического анализа после выполнения биоаналитических процедур допускается только в следующих случаях (в соответствии с п. 78. Правил исследований БЭ ЭАЭС):

• Добровольцы, в плазме которых концентрация референтного лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества у добровольца признаются очень низкими, если его AUC не превышает 5 процентов от средней геометрической AUC референтного лекарственного препарата (рассчитанной без учета данных добровольца с выбросами). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях, и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования.
• Добровольцы, в «Пробе 0» которых определена ненулевая концентрация анализируемого вещества, превышающая 5% от Cmax.

В этих случаях фармакокинетические данные отдельных добровольцев не будут использованы для расчета 90% доверительных интервалов для оценки биоэквивалентности и описательной статистики, но будут отражены в таблицах фармакокинетических параметров.

9.6 Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана

Решение об изменении отраженного в настоящем протоколе статистического плана принимается Спонсором.

Все изменения в первоначальном статистическом плане с их обоснованием отражаются в финальном Отчете о клиническом исследовании.

9.7 Популяция для анализа

Для проведения анализа будут использованы следующие группы:

Популяция для анализа фармакокинетики (оценки биоэквивалентности): популяция оценки биоэквивалентности будет состоять из всех рандомизированных добровольцев, принявших все планируемые дозы исследуемых препаратов, за исключением добровольцев, исключенных из исследования до момента отбора последнего образца.

Определение фармакокинетических параметров будет выполнено, по возможности, для всех добровольцев получивших хотя бы один исследуемый лекарственный препарат.

Популяция для анализа безопасности: все рандомизированные добровольцы, применившие хотя бы одну дозу любого исследуемого препарата.

5.1         Критерия включения

Необходимо сформулировать критерии включения добровольцев в исследование, к примеру:

В клиническое исследование будут включены добровольцы изъявившие желание участвовать в исследовании, прошедшие физикальное и лабораторно-инструментальное обследование и соответствующие следующим критериям:

• Добровольно и собственноручно подписанная здоровым добровольцем форма Информированного согласия на участие в исследовании до проведения любой из процедур исследования;
• Мужчины и женщины в возрасте от 18 до 45 лет (включительно);
• …

5.2         Критерии невключения

Необходимо сформулировать критерии невключения добровольцев в исследование (желательно формулировать критерии таким образом, что бы критерии невключения могли применяться на протяжении всего исследования, т.е. выявление критерия невключение в ходе исследования приводит к исключению субъекта, в то время как несоответствие критерия включения может не отражаться на статусе субъекта), к примеру:

При выявлении любого из критериев невключения доброволец не может участвовать в исследовании:

• Отягощенный аллергологический анамнез;
• Лекарственная непереносимость активных и/или вспомогательных веществ входящих в состав исследуемых лекарственных препаратов в анамнезе;
• …

5.3         Критерии исключения

5.3.1     Досрочное прекращение участия добровольца в исследовании

Данные критерии влияют на участе конкретного добровольца в исследовании, к примеру:

Добровольцы, пожелавшие прекратить свое участие в исследовании (отзыв Информированного согласия), выбывают из исследования преждевременно. Каждый доброволец имеет право прекратить участие в исследовании в любое время без объяснения причин.

Исследователь может досрочно исключить добровольца из исследования в следующих случаях:

• Отказ добровольца от дальнейшего участия в исследовании;
• Несоблюдение добровольцем правил участия в исследовании (пропуск процедур исследования, самостоятельное применение препаратов, запрещенных в исследовании, нарушение ограничений в диете и образе жизни);
• Появление причин/возникновение в ходе исследования ситуаций, угрожающих безопасности добровольца (например, реакции гиперчувствительности, серьезные нежелательные явления);
• Выявление у добровольца критериев невключения;
• Пропуск отбора [указать] и более проб крови в течение [указать];
• Рвота и/или диарея в течении [указать] часов после приема препарата;
• Возникновение в ходе исследования иных причин, препятствующих проведению исследования согласно протоколу.

Выявление у добровольцев, включенных в исследование, причин для преждевременного завершения исследования, приводит к их исключению из исследования на этапе выявления этих причин. При каждом случае преждевременного завершения добровольцем исследования или выбытия добровольца из исследования, Исследователь должен сделать соответствующую запись в ИРК с обязательным указанием причины преждевременного завершения/ выбытия из исследования, а также сообщить уполномоченному представителю Спонсора в течение 72 часов.

В случае если доброволец досрочно завершает участие в исследовании по причине беременности Исследователь ведет наблюдение за добровольцем согласно разделу 8.2.4 – «Наступление беременности в период проведения исследования».

5.3.2     Сбор данных добровольцев, преждевременно завершивших участие в исследовании

Завершение участия в исследовании по протоколу предусматривает прохождение добровольцем всех предусмотренных Протоколом процедур, описанных в разделе 4.2. Датой завершения участия в исследовании по Протоколу является дата последнего посещения исследовательского центра или последней запланированной процедуры (включая телефонный контакт), предусмотренной настоящим протоколом.

Доброволец может быть исключен из исследования после скрининга и до приема исследуемых лекарственных препаратов. При исключении добровольца из исследования на данном этапе его данные будут заноситься в Журнал скрининга добровольцев, раздел скрининга ИРК, за участником исследования будет сохраняться ИИК, который не будет использоваться в дальнейшем.

Доброволец может быть исключен из исследования после рандомизации и до приема исследуемых лекарственных препаратов, при этом рандомизационный номер (рандомизационная последовательность) исключенного добровольца может быть присвоен другому добровольцу из числа скринированных добровольцев.

Доброволец может быть исключен из исследования после приема исследуемых лекарственных препаратов, при этом рандомизационный номер (рандомизационная последовательность) исключенного добровольца не может быть присвоен следующему рандомизируемому субъекту.

Критерии исключения добровольцев из исследования приведены в разделе 5.3.1.

На добровольцев, которые преждевременно завершили участие в исследовании, заполняется раздел «Завершение исследования» в ИРК, где в обязательном порядке подробно указывается причина, по которой доброволец выбыл из исследования (см. раздел 4.6).

При исключении добровольцев в связи с развитием у них НЯ/СНЯ дальнейшее наблюдение за добровольцами будет проводиться согласно процедурам, приведенным в разделе 8.4.

При исключении добровольцев из исследования по другим причинам наблюдение за добровольцем будет продолжено в связи с возможностью возникновения нежелательных явлений в течение [указать] после последнего приема исследуемого препарата.

Все случаи выбывания добровольцев из исследования будут задокументированы. Исследователь должен указать дату и причину досрочного выбывания добровольца из исследования в первичной документации и ИРК в разделе по завершению исследования.

Если доброволец прекращает участие в исследовании по собственному желанию, исследователь должен постараться выяснить причину и, хотя доброволец не обязан сообщать о причинах, побудивших его прервать участие в исследовании, Исследователь должен попытаться выяснить эти причины, не нарушая при этом прав субъекта. Если досрочное выбывание связано с НЯ/СНЯ, исследователь должен приложить все усилия для сбора информации о его исходе и занести ее в ИРК в раздел по НЯ/СНЯ. Если исключение/выбывание из исследования было связано со СНЯ, необходимо следовать процедуре по уведомлению спонсора о СНЯ (см. раздел 8.3).

Все НЯ, возникшие в ходе исследования у выбывших добровольцев, включая НЯ на момент прекращения участия добровольца в исследовании, будут проанализированы и включены в итоговый отчет о проведении исследования.

Если выбывание/исключение из исследования произошло после первого приема добровольцем исследуемого лекарственного препарата, его данные, собранные до момента выбывания/исключения из исследования будут учитываться в анализе безопасности и, если возможно, при анализе фармакокинетики. Подходы к анализу данных субъектов, преждевременно завершивших участие в исследовании, описаны также в разделе 9.5.

Табл 2 Действия при выбывании добровольца

5.3.3     Процедура замещения добровольцев

Процедура замещения добровольцев, получивших исследуемые лекарственные препараты в случае досрочного выбывания из исследования не предусмотрена.

5.3.4     Последующее наблюдение за добровольцами, преждевременно завершившими участие в исследовании

Последующее наблюдение за досрочно выбывшими добровольцами будет продолжено в связи с возможностью возникновения нежелательных явлений в течение [указать] после последнего приема исследуемого препарата.

По завершению периода наблюдения такие добровольцы будут приглашены на визит наблюдения.

Если доброволец выбыл из исследования по причине НЯ/СНЯ, то за ним проводится наблюдение до разрешения НЯ/СНЯ или до тех пор, пока исследователь не расценит их как «хронические» или «стабильные» или же до потери из-под наблюдения. Последующее наблюдение за добровольцами, преждевременно завершившими участие в исследовании и незавершенными НЯ описано также в разделе 8.4.

3.1         Цель исследования

Необходимо описать цели и задачи исследования, к примеру:

Целью настоящего исследования является изучение сравнительной фармакокинетики, доказательство биоэквивалентности и сравнительная оценка безопасности лекарственных препаратов [Название тестируемого препарата], [лекарственная форма тестируемого препарата], [доза тестируемого препарата] и [Название референтного препарата], [лекарственная форма референтного препарата], [доза референтного препарата].

3.2         Задачи исследования

• Определить концентрации исследуемых лекарственных препаратов в дискретных интервалах времени с оценкой фармакокинетических параметров и относительной биодоступности лекарственных препаратов [Название тестируемого препарата], [лекарственная форма тестируемого препарата], [доза тестируемого препарата] и [Название референтного препарата], [лекарственная форма референтного препарата], [доза референтного препарата] для доказательства биоэквивалентности после их приема здоровыми добровольцами.
• Провести сравнительную оценку безопасности исследуемых лекарственных препаратов [Название тестируемого препарата], [лекарственная форма тестируемого препарата], [доза тестируемого препарата] и [Название референтного препарата], [лекарственная форма референтного препарата], [доза референтного препарата], при их приеме здоровыми добровольцами.